近日，昆明理工大学灵长类转化医学研究院季维智团队的陈永昌、张磊和郭文婷团队在国际知名学术期刊《Science China Life Sciences》上发表了题为“Optimization of lipid nanoparticles reduces hepatic accumulation and enhances local delivery of mRNA”的研究论文。该研究成功开发了一种新型脂质纳米颗粒（LNP）优化配方SM102M，为解决mRNA递送过程中的“肝脏富集”难题和局部递送优化研究方面取得新进展。

脂质纳米颗粒（LNP）是目前应用最广泛的非病毒递送载体之一，尤其在mRNA治疗领域展现出巨大潜力。然而，传统LNP在体内仍存在明显的肝脏蓄积倾向，局部递送效率有限，这限制了其在肝外组织和局部治疗中的应用。如何系统优化LNP组成，在维持或增强局部表达的同时降低肝脏积累，是该领域亟待解决的关键问题。

针对这一痛点，研究团队突破了传统单因素调整的经验主义局限，采用实验设计（DOE）策略，对LNP的各项组成参数（如可电离脂质结构、固醇类型、磷脂含量及PEG脂质组成等）进行了系统性筛选与多轮迭代优化，如上图所示。

通过DOE的系统性筛选，研究团队发现，将常规LNP配方中的胆固醇替换为β-谷甾醇，并精准调整DSPC和DMG-PEG2000的摩尔比例（分别为20%和1%），能够显著改变纳米颗粒的体内分布行为。无论是通过肌肉注射还是静脉注射，新配方SM102M均大幅降低了肝脏中的荧光素酶报告基因表达，特别是在静脉给药后，其肝脏表达量相比传统配方骤降了约72.2倍。

在显著降低肝脏富集的同时，SM102M还展现出了卓越的局部递送与基因编辑能力。在肌肉、脑室和玻璃体内注射等多种局部给药途径的测试中，该配方不仅有效增强或保持了靶组织的局部基因表达，还成功搭载了Cas9 mRNA及sgRNA，实现了精准的局部基因编辑，且在整个过程中均未观察到明显的肝脏脱靶信号。此外，针对LNP疗法在多次给药时面临的性能衰退难题，SM102M也表现出了巨大的优势。实验证实，SM102M在经历多次重复给药后，依然能够保持高效的局部递送性能，这与其显著减轻了抗PEG抗体（IgG）介导的免疫放大效应密切相关。

机制研究进一步揭示，SM102M优异的体内表现主要得益于其在血液循环中与载脂蛋白E（ApoE）的结合减少、系统清除率加快，以及在肝细胞内较低的溶酶体逃逸效率。

该研究不仅为合理设计和工程化LNP提供了一个极具实用价值的DOE框架，更为未来开发针对非肝脏靶向的局部mRNA疫苗和精准基因治疗药物奠定了坚实的基础。

昆明理工大学灵长类转化医学研究院博士研究生马跃、硕士研究生韩耀先、博士研究生周佳伟为共同第一作者；季维智、郭文婷、张磊、陈永昌为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、国家科技创新2030重大项目、国家重点研发计划、昌平实验室、云南省科技项目及云南省自然科学基金等支持。

（供稿：灵长类转化医学研究院）